Нестероидное противовоспалительное лекарство Целекоксиб

Отмечено, что данный препарат способен селективно ингибировать ЦОГ-2 и блокировать развитие провоспалительных ПГ. При этом его терапевтические концентрации не могут ингибировать ЦОГ-1, снижать агрегацию тромбоцитов или увеличивать время кровотечения. В результате подавления синтеза ПГЕ2 возможна задержка жидкости, так как повышается реабсорбция толстого восходящего сегмента петли Генле, а также прочих дистальных участков нефрона. Кроме того, известно, что ПГЕ2 может угнетать реабсорбцию воды в области собирательных трубочек, не допуская действия антидиуретического гормона.

Внутри организма препарат быстро всасывается, достигая максимальной концентрации спустя 3 ч. Замедлить этот процесс может приём жирной пищи. При этом связь с белками плазмы составляет 97%, достижение равновесной концентрации обнаруживается через 5 дней с начала лечения.

Биотрансформация препарата происходит в печени с образованием неактивных метаболитов. Из организма Целекоксиб выводится через ЖКТ неактивными метаболитами и небольшая часть при помощи почек в неизмененном виде.

Показания к применению

Показаниями для назначения Целекоксиба являются:

ревматоидный артрит;
анкилозирующий спондилоартрит;
остеоартроз;
сориатический артрит.

Противопоказания к применению

Препарат не назначают при:

гиперчувствительностии непереносимостиего компонентов и других препаратов группы;
бронхиальной и«аспиринововой» астме;
пептической язве при обострениях или кровотечениях в ЖКТ;
колите;
хронической сердечной недостаточности;
операциях аортокоронарного шунтирования;
заболеваниях периферических артерий;
выраженных цереброваскулярных болезнях;
тяжёлой печёночнойили почечной недостаточности;
лактации, беременности.

С осторожностью препарат применяют при лечении пациентов, страдающих язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, кровотечениями из ЖКТ, при одновременном приёме Варфарина и других антикоагулянтов, ингибиторов CYP2C9, отёчности, задержке жидкости, печёночной недостаточности, возрасте до 18 лет.

Побочные эффекты

При лечении Целекоксибом могут развиваться всевозможные побочные эффекты, способные затронуть деятельность практически каждой системы организма: пищеварительной, сердечно-сосудистой, кроветворения, нервной, мочеполовой, респираторной. Также не исключены нарушения в работе органов чувств, опорно-двигательного аппарата, кожных покровов и развитие аллергических реакций.

Инструкция по применению Целекоксиба (Способ и дозировка)

Инструкция по применению Целекоксиба сообщает, что капсулы предназначены для приёма внутрь. Взрослым пациентам в сутки назначают по 200 мг на один приём, при необходимости препарат принимают по 2 раза в сутки.

Пациентам в пожилом возрасте, вес которых меньше 50 кг или у них имеются средние нарушения функций печени, лечение устанавливают с минимально допустимой суточной дозы.

Передозировка

Установлено, что случаи передозировки возникают достаточно редко. Тем не менее, при их проявлении у пациентов отмечают: повышение сонливости, вялости, болей в эпигастрии, тошноту, рвоту, кровотечения в ЖКТ, гипертензию, острую почечную недостаточность, анафилактоидные реакции, угнетение дыхания и даже коматозное состояние.

Схема лечения симптомов передозировки включает: индукцию рвоты, введение препарата активированного угля или осмотических слабительных, которые следует использовать в течение 4 ч с момента приёма. Специфического антидота не разработано, поэтому требуется проведение необходимого поддерживающего и симптоматического лечения.

Взаимодействие

Одновременное использование с лекарствами, которые способны ингибировать активность изофермента CYP2C9, например, с Флуконазолом, может значительно повысить концентрацию Целекоксиба в составе плазмы. Комбинации с антацидами – алюминием и магнием, сокращают всасывание Целекоксиба примерно на 10%, не вызывая клинически значимого эффекта. Сочетание Целекоксиба с Варфарином увеличивает риск развития кровотечений.

Особые указания

Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов, страдающих сердечной недостаточностью и прочими состояниями, которые предрасполагают к задержке жидкости. Использование препарата для лечения больных с язвенной болезнью желудка или 12-перстной кишки допускается только при полной ремиссии заболевания; с тяжёлой почечной и печёночной недостаточностью – в исключительных случаях.

Влияние Целекоксиба на пациентов с осложнёнными нарушениями функций печени или почек и в возрасте до 18 лет полностью не изучено.

Условия продажи

Для приобретения препарата Целекоксиб нужен рецепт врача.

Условия хранения

Особых условий для хранения лекарства не требуется. Главное, чтобы место было недоступно детям.

Целекоксиб — инструкция по применению

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

Состав

Одна капсула содержит:

Дозировка 100 мг

действующее вещество: целекоксиб — 100,0 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат, повидон К-30, кроскармеллоза натрия, магния стеарат;

капсулы твердые желатиновые: титана диоксид; желатин.

Дозировка 200 мг

действующее вещество: целекоксиб — 200,0 мг;

капсулы твердые желатиновые: титана диоксид; железа оксид желтый (железа оксид); желатин.

Описание

Твердые желатиновые капсулы № 0 белого цвета (для дозировки 100 мг) или желтого цвета (для дозировки 200 мг). Содержимое капсул — гранулированный порошок или уплотненная масса, распадающаяся при легком нажатии стеклянной палочкой, белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП)

Код АТХ

Фармакодинамика:

Целекоксиб обладает противовоспалительным обезболивающим и жаропонижающим действием блокируя образование воспалительных простагландинов (Pg) в основном за счет ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Индукция ЦОГ-2 происходит в ответ на воспаление и приводит к синтезу и накоплению простагландинов в особенности простагландина Е2 при этом происходит усиление проявлений воспаления (отек и боль). В терапевтических дозах у человека целекоксиб значимо не ингибирует циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1) и не оказывает влияния на простагландины синтезируемые в результате активации ЦОГ-1 а также не оказывает влияния на нормальные физиологические процессы связанные с ЦОГ-1 и протекающие в тканях и прежде всего в тканях желудка кишечника и тромбоцитах.

Влияние на функцию почек

Целекоксиб снижает выведение с мочой PgE2 и 6-кето-PgF1 (метаболита простациклина) но не влияет на сывороточную концентрацию тромбоксана В2 и выведение с мочой 11- дегидротромбоксана В2 метаболита тромбоксана (оба — продукты ЦОГ-1). Целекоксиб не вызывает снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пожилых пациентов и пациентов с хронической почечной недостаточностью транзиторно снижает выведение натрия. У пациентов с артритом наблюдаемая частота развития периферических отеков артериальной гипертензии и сердечной недостаточности сравнима с таковой на фоне приема неселективных ингибиторов ЦОГ которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Наиболее выражен данный эффект был у пациентов получающих терапию диуретиками. Тем не менее не отмечалось увеличения частоты случаев повышения артериального давления и развития сердечной недостаточности а периферические отеки были легкой степени тяжести и проходили самостоятельно.

Фармакокинетика:

При приеме натощак целекоксиб хорошо всасывается достигая максимальной концентрации (С_m_ах) в плазме крови примерно через 2-3 часа. С_m_ах в плазме крови после приема 200 мг — 705 нг/мл. Абсолютная биодоступность препарата не исследовалась. С_m_ах и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз до 200 мг 2 раза в сутки; при применении целекоксиба в более высоких дозах степень повышения С_m_ах и AUC происходит менее пропорционально.

Связь с белками плазмы крови не зависит от концентрации и составляет около 97 % целекоксиб не связывается с эритроцитами крови. Целекоксиб проникает через гематоэнцефалический барьер.

Целекоксиб метаболизируется в печени путем гидроксилирования окисления и частично глюкуронирования. Метаболизм в основном протекает с участием изофермента цитохрома Р450 CYP2C9 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Метаболиты обнаруживаемые в крови фармакологически не активны в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Активность цитохрома Р450 CYP2C9 снижена у пациентов с генетическим полиморфизмом таким как гомозиготный по CYP2C9*3 полиморфизм который ведет к уменьшению эффективности энзимов.

Целекоксиб метаболизируется в печени выводится через кишечник и почки в виде метаболитов (57 % и 27 % соответственно) менее 1 % принятой дозы — в неизмененном виде. При повторном применении период полувыведения (Т1/2) составляет 8-12 часов а клиренс составляет около 500 мл/мин. При повторном применении равновесные концентрации в плазме крови достигаются к 5-му дню. Вариабельность основных фармакокинетических параметров (AUC C_max Т1/2) составляет около 30 %. Средний объем распределения в равновесном состоянии равен примерно 500 л/70 кг у молодых здоровых взрослых пациентов что указывает на широкое распределение целекоксиба в тканях.

Влияние приема пищи

Прием целекоксиба вместе с жирной пищей увеличивает время достижения С_m_ах примерно на 4 часа и повышает полное всасывание примерно на 20 %.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов старше 65 лет отмечается увеличение в 15-2 раза средних значений С_m_ах AUC целекоксиба что в большей степени обусловлено изменением массы тела а не возрастом (у пациентов пожилого возраста как правило наблюдается более низкая средняя масса тела чем у лиц более молодого возраста в силу чего у них при прочих равных условиях достигаются более высокие концентрации целекоксиба). По той же причине у пожилых женщин обычно отмечается более высокая концентрация препарата в плазме крови чем у пожилых мужчин. Указанные особенности фармакокинетики как правило не требуют коррекции дозы. Тем не менее у пожилых пациентов с массой тела ниже 50 кг следует начинать лечение с минимальной рекомендованной дозы.

У представителей негроидной расы AUC целекоксиба примерно на 40 % выше чем у европейцев. Причины и клиническое значение этого факта не известны.

Пациенты с нарушением функции печени

Концентрация целекоксиба в плазме крови у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) незначительно изменяется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) концентрация целекоксиба в плазме крови может увеличиваться почти в 2 раза.

Пациенты с нарушением функции почек

У пожилых пациентов со снижением СКФ > 65 мл/мин/173 м 2 связанным с возрастными изменениями и у пациентов с СКФ равной 35-60 мл/мин/173 м 2 фармакокинетика целекоксиба не изменяется. Не обнаруживается значительной связи между содержанием сывороточного креатинина (или клиренсом креатинина (КК)) и клиренсом целекоксиба. Предполагается что наличие почечной недостаточности тяжелой степени не влияет на клиренс целекоксиба поскольку основной путь его выведения — превращение в печени в неактивные метаболиты.

Показания:

— Симптоматическое лечение остеоартроза ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита;

— болевой синдром (боли в спине костно-мышечные послеоперационные и другие виды боли);

— лечение первичной дисменореи.

Противопоказания:

— Гиперчувствительность к целекоксибу или любому другому компоненту препарата;

— известная повышенная чувствительность к сульфонамидам;

— полное или неполное сочетание бронхиальной астмы рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП включая другие ингибиторы ЦОГ-2 (в том числе в анамнезе);

— период после проведения операции аортокоронарного шунтирования;

— активные эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки или язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или желудочно-кишечное кровотечение;

— воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона язвенный колит) в фазе обострения;

— хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA);

— клинически подтвержденная ишемическая болезнь сердца заболевания периферических артерий и цереброваскулярные заболевания в выраженной стадии;

— тяжелая печеночная недостаточность (нет опыта применения);

— тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин) прогрессирующие заболевания почек подтвержденная гиперкалиемия (нет опыта применения);

— дефицит лактазы непереносимость лактозы глюкозо-галактозная мальабсорбция;

— беременность и период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);

— возраст до 18 лет (нет опыта применения).

С осторожностью:

Беременность и лактация:

Отсутствуют достаточные данные по применению целекоксиба у беременных женщин. Потенциальный риск применения целекоксиба во время беременности не установлен но не может быть исключен.

В соответствии с механизмом действия при применении НПВП включая целекоксиб у некоторых женщин возможно развитие изменений в яичниках что может стать причиной осложнений во время беременности или нарушения фертильности. У женщин которые планируют беременность или проходят обследование по поводу бесплодия следует рассмотреть вопрос об отмене приема НПВП включая целекоксиб.

Целекоксиб относящийся к группе ингибиторов синтеза простагландинов при приеме во время беременности особенно в III триместре может вызывать слабость сокращений матки и преждевременное закрытие артериального протока у плода. Применение ингибиторов синтеза простагландинов на раннем этапе беременности может негативно отразиться на течении беременности.

Период грудного вскармливания

Имеются ограниченные данные о том что целекоксиб выделяется с грудным молоком. В исследованиях было показано что целекоксиб выделяется в грудное молоко в очень низких концентрациях. Тем не менее принимая во внимание потенциальную возможность развития побочных эффектов от целекоксиба у вскармливаемого ребенка следует оценить целесообразность отмены либо грудного вскармливания либо приема целекоксиба учитывая важность приема препарата Целекоксиб для матери.

Способ применения и дозы:

Внутрь не разжевывая запивая водой независимо от приема пищи.

Поскольку риск возможных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы может возрастать с увеличением дозы и продолжительности приема препарата Целекоксиб его следует принимать в минимально эффективной дозе минимально возможным коротким курсом. Максимальная рекомендованная суточная доза при длительном приеме -400 мг.

Симптоматическое лечение остеоартроза

Рекомендованная доза составляет 200 мг в сутки за 1 или 2 приема.

Симптоматическое лечение ревматоидного артрита

Рекомендованная доза составляет 100 или 200 мг 2 раза в сутки.

Симптоматическое лечение анкилозирующего спондилита

Рекомендованная доза составляет 200 мг в сутки за 1 или 2 приема. У некоторых пациентов отмечена эффективность применения 400 мг в сутки.

Лечение болевого синдрома

Рекомендованная начальная доза составляет 400 мг с последующим при необходимости приемом дополнительной дозы в 200 мг в первый день. В последующие дни рекомендованная доза составляет 200 мг 2 раза в сутки по необходимости.

Лечение первичной дисменореи

Применение у пациентов особых клинических групп

Обычно коррекции дозы не требуется. Однако у пациентов с массой тела ниже 50 кг лечение лучше начинать с минимальной рекомендованной дозы.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) следует снизить начальную рекомендованную дозу препарата вдвое. Опыта применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Опыта применения препарата у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности нет (см. разделы «Особые указания» «Противопоказания»).

Одновременное применение с флуконазолом

При одновременном применении флуконазола (ингибитор изофермента CYP2C9) и препарата Целекоксиб следует снизить начальную рекомендованную дозу препарата вдвое. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими ингибиторами изофермента CYP2C9.

Препарат Целекоксиб следует с осторожностью применять у пациентов являющихся медленными метаболизаторами или с подозрением на такое состояние так как это может привести к накоплению высоких концентраций целекоксиба в плазме крови. У таких пациентов следует снизить начальную рекомендованную дозу препарата вдвое.

Побочные эффекты:

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям

Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

очень часто ≥ 1/10;

часто от ≥ 1/100 до Побочные эффекты выявленные в постмаркетинговых наблюдениях:

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактические реакции.

Психические нарушения: редко — галлюцинации;

Нарушения со стороны нервной системы: очень редко — кровоизлияния в головной мозг асептический менингит потеря вкусовых ощущений потеря обоняния.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — конъюнктивит.

Нарушения со стороны сосудов: очень редко — васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: редко — тромбоэмболия легочной артерии пневмонит.

Желудочно-кишечные нарушения: редко — желудочно-кишечные кровотечения.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — гепатит; очень редко — печеночная недостаточность фульминантный гепатит некроз печени (см. раздел «Особые указания» подраздел «Влияние на функцию печени») холестаз холестатический гепатит желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко — реакции фоточувствительности; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона мультиформная эритема токсический эпидермальный некролиз лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS или синдром гиперчувствительности) острый генерализованный экзантематозный пустулез эксфолиативный дерматит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — острая почечная недостаточность (см. раздел «Особые указания» подраздел «Влияние на функцию почек») гипонатриемия; очень редко — тубулоинтерстициальный нефрит нефротический синдром болезнь минимальных изменений.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — нарушение менструального цикла; частота неизвестна* — снижение фертильности у женщин (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто — боль в грудной клетке.

*Женщины планирующие беременность исключались из исследования поэтому их не учитывали при подсчете частоты встречаемости реакции.

Передозировка:

Клинический опыт передозировки ограничен. Без клинически значимых побочных эффектов применялись однократные дозы до 1200 мг и многократные дозы до 1200 мг в 2 приема в сутки.

При подозрении на передозировку необходимо обеспечить проведение соответствующей поддерживающей терапии. Предположительно диализ не является эффективным методом выведения целекоксиба из крови из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови.

Взаимодействие:

Одновременное применение целекоксиба с ингибиторами изофермента CYP2C9 может привести к повышению его концентрации в плазме крови. В таких случаях может понадобиться снижение дозы целекоксиба.

Одновременное применение целекоксиба с индукторами изофермента CYP2C9 такими как рифампицин карбамазепин и барбитураты может привести к снижению его концентрации в плазме крови. В таких случаях может понадобиться повышение дозы целекоксиба.

В клинических исследованиях фармакокинетики и исследованиях in vitro было показано что целекоксиб хотя и не является субстратом изофермента CYP2D6 но ингибирует его активность. Поэтому существует вероятность лекарственного взаимодействия in vivo с препаратами метаболизм которых связан с изоферментом CYP2D6.

Варфарин и другие антикоагулянты

При одновременном приеме возможно увеличение протромбинового времени.

При одновременном применении 200 мг флуконазола I раз в сутки отмечается увеличение концентрации целекоксиба в плазме крови в 2 раза. Такой эффект связан с угнетением метаболизма целекоксиба флуконазолом через изофермент CYP2C9. Пациентам принимающим флуконазол (ингибитор изофермента CYP2C9) следует снизить рекомендованную дозу целекоксиба вдвое (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) не оказывает клинически значимого эффекта на метаболизм целекоксиба.

Декстрометорфан и метопролол

Было установлено что одновременное применение целекоксиба в дозе 200 мг в сутки приводило к повышению концентраций декстрометорфана и метопролола (субстраты изофермента CYP2D6) в 26 и 15 раза соответственно. Такое повышение концентрации связано с ингибированием метаболизма субстратов изофермента CYP2D6 целекоксибом посредством ингибирования активности самого изофермента CYP2D6. В связи с этим в период начала терапии целекоксибом следует снизить дозу препаратов являющихся субстратами изофермента CYP2D6 а после окончания лечения целекоксибом дозу этих препаратов следует увеличить.

Не отмечалось фармакокинетических клинически значимых взаимодействий между целекоксибом и метотрексатом.

Антигипертензивные препараты включая ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ)/антагонисты ангиотензина II (или блокаторы ангиотензиновых рецепторов) диуретики и β-адреноблокаторы

Ингибирование синтеза простагландинов может снизить эффект антигипертензивных препаратов в том числе ингибиторов АПФ и/или блокаторов ангиотензиновых рецепторов диуретиков и β-адреноблокаторов. Это взаимодействие должно приниматься во внимание при применении целекоксиба совместно с ингибиторами АПФ и/или блокаторами ангиотензиновых рецепторов диуретиками и β-адреноблокаторами.

У пожилых пациентов обезвоженных (в том числе у пациентов получающих терапию диуретиками) или у пациентов с нарушением функции почек одновременное применение НПВП включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 с ингибиторами АПФ. антагонистами ангиотензина II и диуретиками может приводить к ухудшению функции почек включая возможную острую почечную недостаточность. Обычно данные эффекты обратимы. В связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию а затем назначить терапию препаратом Целекоксиб. Кроме того следует рассмотреть возможность проведения мониторинга функции почек в начале терапии и периодически во время одновременного применения препаратов.

В 28-дневном исследовании пациентов с артериальной гипертензией 1 и 2 степени получающих по этому поводу лизиноприл было установлено что одновременное применение целекоксиба в дозе 200 мг два раза в сутки не приводило к клинически значимому увеличению среднего систолического или диастолического давления (установлено по результатам 24-часового мониторинга артериального давления) по сравнению с плацебо. Среди пациентов получающих целекоксиб в дозе 200 мг два раза в сутки у 48 % из них не было отмечено ответа на терапию лизиноприлом (за критерии ответа были приняты показатели уровня диастолического давления более 90 мм рт.ст. или повышение диастолического давления на 10 % по сравнению с исходным уровнем) по сравнению с пациентами получавшими плацебо (в этой группе не было отмечено ответа у 27 % пациентов).

Учитывая что НПВП оказывают влияние на почечный синтез простагландинов они могут повышать риск развития нефротоксичности при одновременном применении с циклоспорином.

Известные ранее НПВП у некоторых пациентов могут снижать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов за счет снижения почечного синтеза простагландинов это следует иметь в виду при применении целекоксиба.

Не отмечалось клинически значимого влияния на фармакокинетику контрацептивной комбинации (1 мг норэтистерон/35 мкг этинилэстрадиол).

Отмечалось повышение концентрации лития в плазме крови примерно на 17 % при совместном приеме лития и целекоксиба. Пациенты получающие терапию литием должны находиться под тщательным наблюдением при приеме или отмене целекоксиба.

Следует избегать одновременного применения целекоксиба и других НПВП (не содержащих ацетилсалициловую кислоту).

Не отмечалось клинически значимых взаимодействий между целекоксибом и антацидами (алюминий- и магнийсодержащие препараты) омепразолом глибенкламидом фенитоином или толбутамидом.

Целекоксиб не влияет на антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты принимаемой в низких дозах. Целекоксиб обладает слабым действием на функцию тромбоцитов поэтому его нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты применяемой для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

У здоровых добровольцев НПВП не оказывают влияния на фармакокинетику дигоксина. Тем не менее при одновременном применении дигоксина и индометацина и ибупрофена у пациентов отмечалось повышение концентрации дигоксина в плазме крови. Это необходимо принимать во внимание при одновременном применении с другими препаратами повышающими концентрацию дигоксина в плазме крови. Нет информации о взаимодействии целекоксиба и дигоксина. Учитывая другие эффекты целекоксиба на сердечно-сосудистую систему следует с осторожностью принимать его одновременно с дигоксином. В этом случае рекомендуется тщательно контролировать побочные реакции. Целекоксиб преимущественно метаболизируется в печени изоферментом CYP2C9. Так как барбитураты являются индукторами изофермента CYP2C9 при их одновременном применении с целекоксибом может отмечаться снижение концентрации последнего в плазме крови.

Особые указания:

Препарат Целекоксиб учитывая жаропонижающее действие может снизить диагностическую значимость такого симптома как лихорадка и повлиять на диагностику инфекции.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Целекоксиб как и все коксибы может увеличивать риск серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы таких как тромбообразование инфаркт миокарда и инсульт которые могут привести к летальному исходу. Риск возникновения этих реакций может возрастать с дозой длительностью приема препарата а также у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и факторами риска таких заболеваний. Чтобы снизить риск возникновения этих реакций у пациентов принимающих препарат Целекоксиб его следует принимать в минимальных эффективных дозах и максимально возможным коротким курсом (на усмотрение лечащего врача). Лечащий врач и пациент должны иметь в виду возможность возникновения таких осложнений даже при отсутствии ранее известных симптомов нарушения функции сердечно-сосудистой системы. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах негативного воздействия на сердечно-сосудистую систему и о мерах которые следует предпринять в случае их возникновения.

При применении НПВП (селективные ингибиторы ЦОГ-2) у пациентов после операции аортокоронарного шунтирования для лечения болевого синдрома в первые 10-14 дней возможно повышение частоты инфарктов миокарда и нарушений мозгового кровообращения.

В связи со слабым действием целекоксиба на функцию тромбоцитов он не может являться заменой ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболии. Также в связи с этим не следует отменять антиагрегантную терапию (например ацетилсалициловую кислоту) у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений.

Как и все НПВП целекоксиб может приводить к повышению артериального давления что может стать также причиной осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Все НПВП в том числе и целекоксиб у пациентов с артериальной гипертензией должны применяться с осторожностью. Наблюдение за артериальным давлением должно осуществляться в начале терапии целекоксибом а также в течение курса лечения.

Влияние на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)

У пациентов принимавших целекоксиб наблюдались крайне редкие случаи перфорации изъязвления и кровотечения из ЖКТ. Риск развития этих осложнений при лечении НПВП наиболее высок у пожилых пациентов пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями пациентов одновременно получающих ацетилсалициловую кислоту и пациентов с такими заболеваниями ЖКТ как язва кровотечение воспалительные процессы в стадии обострения и в анамнезе. Другими факторами риска развития кровотечения из ЖКТ является одновременное применение с пероральными глюкокортикостероидами и антикоагулянтами длительный период терапии НПВП курение употребление алкоголя.

Большинство спонтанных сообщений о серьезных побочных эффектах на ЖКТ относились к пожилым и ослабленным пациентам.

Совместное применение с пероральными антикоагулянтами

При одновременном применении НПВП с пероральными антикоагулянтами повышается риск кровотечений. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. Пероральные антикоагулянты включают варфарин антикоагулянты кумаринового ряда и пероральные антикоагулянты прямого действия (например апиксабан дабигатран и ривароксабан). Сообщалось о серьезных (некоторые из них были фатальными) кровотечениях у пациентов которые получали сопутствующее лечение варфарином или аналогичными средствами. Поскольку сообщалось об увеличении протромбинового времени (международного протромбинового времени (МНО)) то после начала лечения препаратом Целекоксиб или изменения его дозы у пациентов одновременно получающих терапию варфарином или антикоагулянтами кумаринового ряда должна контролироваться антикоагулянтная активность и/или МНО.

Задержка жидкости и отеки

Как и при применении других лекарственных средств тормозящих синтез простагландинов у ряда пациентов принимающих препарат Целекоксиб могут отмечаться задержка жидкости и отеки поэтому следует соблюдать осторожность при применении данного препарата у пациентов с состояниями предрасполагающими или ухудшающимися из-за задержки жидкости. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе или артериальной гипертензией должны находиться под тщательным наблюдением.

Влияние на функцию почек

НПВП в том числе и целекоксиб могут оказывать токсическое действие на функцию почек. Было установлено что целекоксиб не обладает большей токсичностью по сравнению с другими НГ1ВП. Целекоксиб следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек сердечной недостаточностью нарушением функции печени и у пожилых пациентов. Функция почек у таких пациентов должна тщательно контролироваться (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Целекоксиб у пациентов с дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию а затем начинать терапию препаратом Целекоксиб.

Влияние на функцию печени

Препарат Целекоксиб не следует применять у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Целекоксиб следует применять с осторожностью при лечении пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и снизить начальную рекомендованную дозу препарата вдвое (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В некоторых случаях наблюдались тяжелые реакции со стороны печени включая фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом) некроз печени и печеночная недостаточность (иногда с летальным исходом или необходимостью трансплантации печени). Большинство из этих реакций развивались через 1 месяц после начала приема целекоксиба.

Пациенты с симптомами и/или признаками нарушения функции печени или те пациенты у которых выявлено нарушение функции печени лабораторными методами должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития более тяжелых реакций со стороны печени во время лечения препаратом Целекоксиб.

При приеме целекоксиба были зарегистрированы случаи анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»).

Серьезные реакции со стороны кожных покровов

Крайне редко при приеме целекоксиба отмечались серьезные реакции со стороны кожных покровов такие как эксфолиативный дерматит синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз некоторые из них были фатальными. Более высок риск появления таких реакций у пациентов в начале терапии в большинстве отмеченных случаев такие реакции начинались в первый месяц терапии. Следует прекратить прием препарата Целекоксиб при появлении кожной сыпи изменений на слизистых оболочках или других признаков гиперчувствительности.

Препарат Целекоксиб не может заменить глюкокортикостероиды или применяться в качестве терапии глюкокортикостероидной недостаточности.

Угнетение функции изофермента CYP2D6

Было установлено что целекоксиб является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. В период начала терапии целекоксибом следует снизить дозу препаратов метаболизирующихся изоферментом CYP2D6 а после окончания лечения целекоксибом дозу этих препаратов следует увеличить (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Влияние целекоксиба на способность вождения автомобиля и управления механизмами не исследовалось. Однако основываясь на фармакодинамических свойствах и общем профиле безопасности представляется маловероятным что целекоксиб оказывает такое влияние.

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций так как препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты которые могут влиять на указанные способности.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы 100 мг 200 мг.

Упаковка:

10 капсул в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

10 50 или 100 капсул в банке из полиэтилена высокой плотности укупоренной крышкой из полиэтилена высокой плотности.

1 2 3 4 5 или 10 контурных ячейковых упаковок по 10 капсул или одна банка вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Условия хранения:

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Производитель

Акционерное общество «ВЕРТЕКС» (АО «ВЕРТЕКС»), г. Санкт-Петербург, Дорога в Каменку, д.62, лит. А, Россия

Целекоксиб (Celecoxib)

Содержание

Структурная формула
Латинское название вещества Целекоксиб
Фармакологическая группа вещества Целекоксиб
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Характеристика вещества Целекоксиб
Фармакология
Применение вещества Целекоксиб
Противопоказания
Ограничения к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия вещества Целекоксиб
Взаимодействие
Передозировка
Пути введения
Меры предосторожности вещества Целекоксиб
Взаимодействия с другими действующими веществами
Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Целекоксиб

Химическое название

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Целекоксиб

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Целекоксиб

НПВС. Селективный ингибитор ЦОГ-2 .

Бледно-желтое вещество. Молекулярная масса 381,38.

Фармакология

Селективно ингибирует ЦОГ-2 и блокирует образование провоспалительных ПГ . В терапевтических концентрациях не ингибирует ЦОГ-1 . В клинических испытаниях у здоровых добровольцев целекоксиб в однократных дозах до 800 мг и многократных — 600 мг дважды в день в течение 7 дней (выше рекомендованных терапевтических доз) не снижал агрегацию тромбоцитов и не увеличивал время кровотечения. Подавление синтеза ПГЕ₂ может приводить к задержке жидкости из-за повышения реабсорбции в толстом восходящем сегменте петли Генле и, возможно, других дистальных участках нефрона. ПГЕ₂ ингибирует реабсорбцию воды в собирательных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

При приеме внутрь быстро всасывается, C_max достигается примерно через 3 ч. Прием пищи, особенно богатой жирами, замедляет всасывание. Степень связывания с белками плазмы — 97%. Равновесная концентрация достигается к 5-му дню. Равномерно распределяется в тканях, проникает через ГЭБ . Биотрансформируется в печени преимущественно при участии изофермента CYP2C9 цитохрома Р450. Т_1/2 — 8–12 ч, общий клиренс — 500 мл/мин. Выводится в виде неактивных метаболитов, преимущественно через ЖКТ , незначительное количество (менее 1%) неизмененного целекоксиба обнаруживается в моче.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Не обнаружено канцерогенного эффекта целекоксиба в двухгодичном исследовании у крыс при применении внутрь в дозах до 200 мг/кг у самцов и 100 мг/кг у самок (примерно в 2 и 4 раза больше экспозиции у человека, измеренной по AUC_0–24 при дозе 200 мг дважды в день) и у мышей при пероральных дозах до 25 мг/кг у самцов и 50 мг/кг у самок (примерно равны экспозиции у человека, измеренной по AUC_0–24 при дозе 200 мг дважды в день).

Целекоксиб не проявлял мутагенноcти в тесте Эймса и в тесте на клетках яичника китайского хомячка, не выявлено кластогенности в тесте на хромосомные аберрации на клетках яичника китайского хомячка и в микроядерном тесте на костном мозге крыс in vivo .

Целекоксиб не оказывал влияния на фертильность у самцов и самок крыс при уровне пероральных доз до 600 мг/кг/сут (примерно в 11 раз выше экспозиции у человека, базирующейся на AUC_0–24 при дозе 200 мг дважды в день).

Применение вещества Целекоксиб

Ревматоидный артрит, остеоартроз, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит.

Противопоказания

Гиперчувствительность, в т.ч. к другим НПВС , аллергические реакции на сульфонамидсодержащие ЛС , «аспириновая» триада (сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВС , в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2), пептическая язва в стадии обострения или кровотечение из ЖКТ , колит, хроническая сердечная недостаточность (II–IV ст. по NYHA), операция аортокоронарного шунтирования, ИБС (клинически подтвержденная), заболевания периферических артерий и выраженные цереброваскулярные заболевания, тяжелая печеночная/почечная недостаточность, беременность (III триместр), период лактации.

Ограничения к применению

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки ( в т.ч. в анамнезе), желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, одновременный прием с варфарином и другими антикоагулянтами, ингибиторами CYP2C9 , отеки, задержка жидкости, печеночная недостаточность средней степени тяжести, возраст до 18 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Тератогенные эффекты. При пероральных дозах ≥150 мг/кг/сут (примерно в 2 раза больше экспозиции у человека при дозе 200 мг дважды в сутки при оценке по AUC_0–24) у кроликов, получавших целекоксиб в период органогенеза, целекоксиб вызывал увеличение частоты дефектов сердечной перегородки (редкое осложнение) и фетальные деформации ребер, грудины. При пероральных дозах ≥30 мг/кг/сут (примерно в 6 раз больше экспозиции у человека при дозе 200 мг дважды в сутки при оценке по AUC_0–24) у крыс, получавших целекоксиб в период органогенеза, наблюдалось дозозависимое увеличение случаев возникновения диафрагмальной грыжи.

Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Нетератогенные эффекты. Целекоксиб вызывал пре- и постимплантационные потери и снижал эмбрио/фетальную выживаемость у крыс при пероральных дозах ≥50 мг/кг/сут (примерно в 6 раз больше экспозиции, оцененной по AUC_0–24 при дозе 200 мг 2 раза в сутки). Эти изменения связаны, видимо, с ингибированием синтеза ПГ и не являются результатом перманентного изменения репродуктивной функции у самок.

Исследований, посвященных оценке влияния целекоксиба на закрытие артериального протока у человека, не проведено. Использование целекоксиба в III триместре беременности следует исключить.

Эффекты целекоксиба на роды и родоразрешение у человека неизвестны.

Категория действия на плод по FDA — С.

Целекоксиб экскретируется в молоко лактирующих крыс, при этом концентрации в молоке сходны с таковыми в плазме. Неизвестно, проникает ли целекоксиб в грудное молоко женщин, поэтому следует прекратить грудное вскармливание на время лечения или избегать его применения в период грудного вскармливания.

Побочные действия вещества Целекоксиб

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в контролируемых клинических испытаниях (результаты 12 исследований), при применении целекоксиба в дозах 100–200 мг ежедневно у пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом (безотносительно причинной связи с приемом препарата) представлены в таблице.

Побочные реакции, отмеченные с частотой ≥2% случаев в премаркетинговых контролируемых испытаниях у пациентов с артритом, получавших целекоксиб, по сравнению с плацебо

Следующие побочные эффекты отмечались с частотой менее 2% (безотносительно причинной связи с приемом препарата):

Со стороны органов ЖКТ : 0,1–1,9% — запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, мелена, анорексия, повышение аппетита, сухость во рту, стоматит, тенезмы, заболевания зубов, рвота, нарушение функции печени, повышение АСТ и/или АЛТ; в т.ч. боль в груди; лихорадка, приливы, повышение ЩФ , повышение концентрации мочевинного азота крови, повышение небелкового азота, повышение креатининфосфокиназы, гиперкреатининемия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипокалиемия, повышение массы тела, фиброаденома молочной железы, новообразование в молочной железе, боль в молочной железе, экхимоз, носовое кровотечение, Herpes simplex, Herpes zoster, грибковая инфекция, кандидоз, в т.ч. генитальный, инфекция мягких тканей, вирусная инфекция; in vitro , что целекоксиб является ингибитором изофермента CYP2C9 цитохрома P450, поэтому существует вероятность лекарственного взаимодействия с другими ЛС , которые биотрансформируются с участием этого изофермента. В исследованиях in vitro показано, что целекоксиб, хотя и не является субстратом изофермента CYP2D6 , ингибирует его, поэтому существует потенциальная возможность взаимодействия in vivo с ЛС , метаболизирующимися с участием этого изофермента.

НПВС могут снижать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ , что следует учитывать при одновременном применении целекоксиба и ингибиторов АПФ . НПВС могут уменьшать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидных диуретиков за счет уменьшения почечного синтеза ПГ . Возможно одновременное применение целекоксиба и ацетилсалициловой кислоты в низких дозах, однако следует учитывать, что при таком сочетании возрастает риск ульцерации ЖКТ и других осложнений, в сравнении с применением одного целекоксиба. В связи с отсутствием действия на тромбоциты целекоксиб нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9 ) повышает плазменную концентрацию целекоксиба (флуконазол ингибирует метаболизм целекоксиба), поэтому при необходимости такого сочетания следует назначать целекоксиб в минимальной рекомендованной дозе.

При одновременном применении целекоксиба (200 мг дважды в день) и препаратов лития (450 мг дважды в день) плазменный уровень лития в равновесном состоянии повышается на 17% в сравнении с таковым у пациентов, получающих только препараты лития. У пациентов, получающих препараты лития, следует осуществлять тщательный контроль концентрации Li + в сыворотке после начала терапии целекоксибом и после изменения его режима дозирования.

Не оказывает значимого влияния на фармакокинетику метотрексата.

Следует тщательно контролировать антикоагулянтную активность, особенно в первые несколько дней после начала или изменения терапии целекоксибом у пациентов, получающих варфарин или аналогичные ЛС (повышен риск возникновения кровотечений).

Передозировка

Не сообщалось о передозировке целекоксиба при проведении клинических испытаний. Дозы до 2400 мг/сут в период до 10 дней у 12 пациентов не привели к серьезной токсичности. Симптомы острой передозировки НПВС : сонливость, вялость, боль в эпигастрии, тошнота, рвота, возможно кровотечение из ЖКТ , редко — гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания, кома, могут наблюдаться анафилактоидные реакции.

Лечение: индукция рвоты и/или введение активированного угля (60–100 г — взрослым, 1–2 г/кг — детям) и/или осмотические слабительные могут быть показаны в течение 4 ч после приема. Необходимо проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Специфический антидот не найден. Форсированный диурез, защелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия не эффективны из-за высокого связывания с белками. Нет данных об удалении целекоксиба из организма с помощью гемодиализа, однако основываясь на том, что связывание с белками составляет >97%, маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Пути введения

Меры предосторожности вещества Целекоксиб

Риск желудочно-кишечных осложнений. НПВС , включая целекоксиб, вызывают повышение риска серьезных побочных эффектов со стороны ЖКТ , включая кровотечение, изъязвление и перфорацию желудка или кишечника. Эти осложнения могут возникнуть в любое время применения НПВС без предвещающих симптомов, возможен фатальный исход. Более высокий риск серьезных осложнений со стороны ЖКТ имеют пожилые пациенты, вероятность проявления этих осложнений повышается также при длительном применении.

У пожилых пациентов, у пациентов со сниженной массой тела, при явлениях (легких и умеренных) сердечной недостаточности и при нарушении функции печени средней степени выраженности — лечение необходимо начинать с минимальных доз.

У некоторых больных, принимавших целекоксиб, наблюдались задержка жидкости и отеки, поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции сердца и другими состояниями, предрасполагающими к задержке жидкости.

Во время лечения необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени и почек. При необходимости определения 17-кетостероидов лечение следует отменить за 48 ч до исследования.

Необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания, поскольку может возникнуть нарушение аккомодации и удлинение времени реакции.

Целекоксиб

Целекоксиб: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Celecoxib

Код ATX: M01AH01

Действующее вещество: целекоксиб (Celecoxib)

Производитель: АО ВЕРТЕКС (Россия)

Актуализация описания и фото: 27.11.2018

Цены в аптеках: от 183 руб.

Целекоксиб – нестероидное противовоспалительное средство (НПВС).

Форма выпуска и состав

Выпускают препарат в форме капсул: желатиновые твердые, размер №0, белого (дозировка 100 мг) и желтого (дозировка 200 мг) цвета; содержимое капсул – уплотненная масса, распадающаяся при легком нажатии, или гранулированный порошок почти белого или белого цвета (по 10 шт. в контурной ячейковой упаковке, в картонной пачке 1, 2, 3, 4, 5 или 10 упаковок; по 10, 50 или 100 шт. в полиэтиленовой банке, в картонной пачке 1 банка и инструкция по применению Целекоксиба).

В 1 капсуле содержатся:

активный компонент: целекоксиб – 100 или 200 мг;
дополнительные вещества: натрия лаурилсульфат, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, повидон К-30;
оболочка капсулы: желатин, титана диоксид, дополнительно для 200 мг – железа оксид желтый (железа оксид).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Целекоксиб оказывает обезболивающее, противовоспалительное и жаропонижающее действие, препятствуя продукции воспалительных простагландинов (Pg), преимущественно в результате подавления циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Активация ЦОГ-2 возникает вследствие развития воспаления и приводит к выработке и накоплению Pg, главным образом PgE₂, при этом усиливаются симптомы воспаления (боль и отек). У человека лекарственное средство в терапевтических дозах не приводит к значимому ингибированию циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и не влияет на Pg, продуцируемые в результате индукции ЦОГ-1, а также не влияет на протекание в тканях нормальных физиологических процессов, связанных с ЦОГ-1 (особенно в тканях кишечника и желудка) и в тромбоцитах.

Активное вещество уменьшает экскрецию с мочой PgE₂ и метаболита простациклина – 6-кето-PgF₁, но не оказывает влияния на уровень тромбоксана В₂ в сыворотке и на экскрецию с мочой метаболита тромбоксана В₂ – 11-дегидротромбоксана В₂ (оба являются продуктами ЦОГ-1).

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) у лиц пожилого возраста и пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) не уменьшается в результате действия целекоксиба, также временно снижается экскреция натрия. На фоне артрита частота возникновения артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и периферических отеков сопоставима с таковой при терапии неселективными ингибиторами ЦОГ, подавляющими активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Данный эффект был наиболее выражен у больных, принимающих диуретики. Тем не менее, учащение случаев повышения артериального давления (АД) и развития сердечной недостаточности не фиксировалось, а возникшие периферические отеки не были тяжелыми и проходили самостоятельно.

Фармакокинетика

Целекоксиб хорошо абсорбируется после перорального приема натощак. Его максимальная концентрация (С_mах) в плазме крови отмечается приблизительно спустя 2–3 часа и при введении 200 мг составляет 705 нг/мл. Абсолютная биодоступность вещества не исследовалась. Величина площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC) и С_mах примерно пропорциональны дозе целекоксиба, принятой перорально, в диапазоне доз не более 200 мг 2 раза в сутки. Если средство используется в более высоких дозах, возрастание AUC и С_mах происходит менее пропорционально.

Вещество почти полностью (на 97%) связывается с белками плазмы вне зависимости от уровня его концентрации и не демонстрирует связь с эритроцитами крови. Проходит через гематоэнцефалический барьер.

Метаболическая трансформация протекает в печени посредством гидроксилирования, окисления и в некоторой степени глюкуронирования. Метаболизм осуществляется главным образом при участии изофермента цитохрома Р450 CYP2C9. Выявляемые в крови метаболиты целекоксиба не обладают фармакологической активностью по отношению к ЦОГ-1 и ЦОГ-2. У лиц с гомозиготным по CYP2C9*3 полиморфизмом активность цитохрома Р450 CYP2C9 снижена.

Экскретируется Целекоксиб почками и через кишечник в форме метаболитов – 27 и 57% соответственно, в неизмененном виде выводится менее 1% принятой дозы. После повторного приема период полувыведения (Т_1/2) составляет 8–12 часов, а клиренс – примерно 500 мл/мин. Равновесные концентрации средства в плазме при повторном использовании достигаются к пятому дню терапии, вариабельность таких фармакокинетических характеристик, как С_mах, AUC и Т_1/2 приблизительно составляет 30%. У молодых здоровых пациентов средний объем распределения целекоксиба в равновесном состоянии равен приближенно 500 л/70 кг, что свидетельствует о широком распределении средства в тканях.

Пища, имеющая высокое содержание жиров и принятая вместе с препаратом, приводит к повышению его полного всасывания примерно на 20%, а время достижения С_mах при этом в среднем увеличивает на 4 часа.

Установлено, что AUC у представителей негроидной расы приблизительно на 40% выше, таковой у европейцев. Клиническое значение и причины этого явления неизвестны.

Показания к применению

ревматоидный артрит, остеоартроз, анкилозирующий спондилит (симптоматическое лечение);
болевой синдром, в т. ч. боли в спине, послеоперационные, костно-мышечные и другие виды боли;
первичная дисменорея.

Противопоказания

выраженные цереброваскулярные болезни, поражения периферических артерий тяжелой стадии, клинически подтвержденная ишемическая болезнь сердца (ИБС);
субарахноидальное кровоизлияние, геморрагический инсульт;
хроническая сердечная недостаточность (ХСН) II–IV функционального класса по классификации NYHA (Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов);
период после проведения аортокоронарного шунтирования (в первые 10–14 дней после операции усугубляется риск появления нарушений мозгового кровообращения и инфаркта миокарда);
болезни кишечника воспалительного характера (болезнь Крона, язвенный колит) в период обострения;
активные эрозивно-язвенные поражения слизистой желудка и/или 12-перстной кишки, язвенная болезнь желудка и/или 12-перстной кишки в фазе обострения, желудочно-кишечное кровотечение;
почечная недостаточность тяжелой степени – клиренс креатинина (КК) ниже 30 мл/мин; подтвержденная гиперкалиемия, прогрессирующая болезнь почек;
тяжелая печеночная недостаточность;
аспириновая триада: частичное или полное сочетание рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, бронхиальной астмы и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВС, в т. ч. других ингибиторов ЦОГ-2 (включая указания в анамнезе);
возраст до 18 лет;
беременность и период кормления грудью;
глюкозо-галактозная мальабсорбция, дефицит лактазы, непереносимость лактозы;
гиперчувствительность к любому из составляющих препарата или сульфонамидам.

Относительные (проводить лечение Целекоксибом следует с особой осторожностью):

поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая язвенную болезнь желудка и 12-перстной кишки, болезнь Крона, язвенный колит, кровотечения в анамнезе; наличие инфекции Helicobacter pylori;
ХПН (КК 30–60 мл/мин);
задержка жидкости и отеки;
выраженное уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК) в т. ч. после оперативного вмешательства;
артериальная гипертензия, заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС); заболевания периферических артерий;
цереброваскулярные поражения;
нарушения деятельности печени умеренной степени тяжести, указания в анамнезе на болезни печени, печеночная порфирия;
сахарный диабет, дислипидемия/гиперлипидемия;
тяжелые соматические заболевания;
принадлежность к медленным метаболизаторам или имеющиеся подозрения на такое состояние (поскольку у этих пациентов возможно накопление целекоксиба в плазме крови в высоких концентрациях);
пожилой возраст, а также низкая масса тела, ослабленный организм, лечение диуретиками;
туберкулез;
курение и/или алкоголизм;
длительное использование НПВС;
комбинированный прием с ингибиторами изофермента CYP2C9;
сопутствующее лечение следующими средствами: пероральные глюкокортикостероиды (преднизолон), антиагреганты (клопидогрел, ацетилсалициловая кислота), антикоагулянты (варфарин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (пароксетин, флуоксетин, сертралин, циталопрам), дигоксин.

Целекоксиб, инструкция по применению: способ и дозировка

Целекоксиб принимают перорально, запивая водой, независимо от приема пищи. Капсулу не разжевывая проглатывают целиком, не вскрывая.

Поскольку риск появления осложнений со стороны ССС усугубляется при увеличении дозы и продолжительности терапии, препарат необходимо принимать в наиболее низкой эффективной дозе по возможности наиболее коротким курсом. При длительном приеме максимальная суточная доза не должна быть выше 400 мг.

Рекомендуемый режим дозирования:

симптоматическая терапия ревматоидного артрита: 2 раза в сутки по 100 или 200 мг;
симптоматическая терапия остеоартроза/анкилозирующего спондилита: 1 раз в сутки по 200 мг или 2 раза в сутки по 100 мг; при анкилозирующем спондилите в некоторых случаях отмечена эффективность использования средства в суточной дозе 400 мг;
терапия болевого синдрома/первичной дисменореи: в первый день – начальная доза 400 мг при необходимости с последующим дополнительным приемом дозы в 200 мг; со второго дня терапии – 2 раза в сутки по 200 мг, по необходимости.

Больным с установленным или подозреваемым замедлением метаболизма (у носителей гомозиготного генотипа CYP2С9*3), как и пациентам, получающим лечение флуконазолом (ингибитором изофермента CYP2C9), начальную рекомендуемую дозу препарата следует снизить вдвое.

Побочные действия

иммунная система: редко – ангионевротический отек; крайне редко – буллезные высыпания (буллезный дерматит);
кровь и лимфатическая система: нечасто – анемия; редко – тромбоцитопения;
нервная система: часто – головокружение; нечасто – повышение тонуса мышц;
нарушения психики: часто – бессонница; нечасто – сонливость, беспокойство; редко – спутанность сознания (психоз);
органы чувств: нечеткость зрительного восприятия, шум в ушах;
ССС: часто – повышение АД, включая усугубление протекания артериальной гипертензии; периферические отеки; нечасто – ощущение сердцебиения, приливы, тахикардия, инфаркт миокарда и ишемический инсульт;
гепатобилиарная система: усиление активности печеночных ферментов, включая аланинаминотрансферазу (АЛТ) и аспартатаминотрансферазу (АСТ);
ЖКТ: часто – метеоризм, диарея, абдоминальная боль, диспепсия, рвота; нечасто – поражения зубов (постэкстракционный луночковый альвеолит); редко – изъязвление пищевода, язва желудка и 12-перстной кишки; крайне редко – панкреатит, перфорация кишечника;
дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: часто – кашель, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, бронхит; нечасто – ринит, фарингит;
мочевыделительная система: часто – инфекции мочевых путей;
кожный покров и подкожные ткани: часто – кожная сыпь, кожный зуд (в т. ч. генерализованный); нечасто – экхимозы, крапивница; редко – алопеция;
общие нарушения: нечасто – случайные травмы, гриппоподобный синдром, отек лица, гиперчувствительность.

Нежелательные реакции, зарегистрированные в постмаркетинговых наблюдениях:

иммунная система: крайне редко – анафилактические реакции;
орган зрения: нечасто – конъюнктивит;
нервная система: крайне редко – потеря обоняния/вкусовых ощущений, асептический менингит, кровоизлияния в головной мозг;
нарушения психики: редко – галлюцинации;
дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: редко – пневмонит, тромбоэмболия легочной артерии;
сосудистая система: крайне редко – васкулит;
гепатобилиарная система: редко – гепатит; крайне редко – холестаз, желтуха, холестатический гепатит, фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), печеночная недостаточность, некроз печени (в отдельных случаях с летальным исходом или необходимостью трансплантации печени); большинство данных реакций возникало спустя 1 месяц после начала курса терапии;
ЖКТ: редко – желудочно-кишечные кровотечения;
репродуктивная система: редко – нарушение менструального цикла; с неизвестной частотой – снижение фертильности у женщин;
кожный покров и подкожные ткани: редко – реакции фоточувствительности; крайне редко – мультиформная эритема, лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами [DRESS-синдром (синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности с эозинофилией) или синдром гиперчувствительности], токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез;
мочевыделительная система: редко – гипонатриемия, острая почечная недостаточность; крайне редко – липоидный нефроз (болезнь минимальных изменений), нефротический синдром, тубулоинтерстициальный нефрит;
общие нарушения: нечасто – боль в грудной клетке.

Передозировка

Клинический опыт передозировки целекоксиба ограничен. При использовании препарата в дозах, не превышающих 1,2 г однократно, или многократно 1,2 г, разделенных на 2 приема в сутки, клинически значимые побочные эффекты не наблюдались.

При подозрении на данное состояние назначают соответствующую поддерживающую терапию. Учитывая высокую степень связывания вещества с белками плазмы крови можно предположить, что диализ не относится к эффективным методам его выведения из организма.

Особые указания

Целекоксиб, обладая жаропонижающим действием, способен уменьшить диагностическую значимость такого симптома инфекционного поражения, как лихорадка, и оказать тем самым влияние на диагностику инфекции.

Препарат, как и все коксибы, усугубляет опасность развития серьезных побочных эффектов (в т. ч. с летальным исходом) со стороны ССС, включая тромбообразование, инсульт и инфаркт миокарда. Угроза появления этих осложнений может возрастать при увеличении дозы и длительности приема, а также при имеющихся заболеваниях ССС и факторах риска таких поражений. В целях минимизации потенциальной угрозы возникновения подобных реакций Целекоксиб следует использовать в наименьших эффективных дозах в течение максимально короткого периода лечения (по рекомендации лечащего врача). Требуется учитывать вероятность развития этих осложнений даже при отсутствии появления в прошлом симптомов нарушения деятельности ССС. Пациентов нужно проинформировать о признаках серьезных побочных эффектов со стороны ССС и о мерах, которые необходимо предпринять в случае их наблюдения.

Целекоксиб может способствовать повышению АД, приводя таким образом к развитию сердечно-сосудистых осложнений. При наличии артериальной гипертензии препарат необходимо использовать с осторожностью, проводя контроль показаний АД в начале курса и на протяжении всего периода лечения.

Во время терапии препаратом крайне редко отмечались случаи изъязвления, перфорации и кровотечения из ЖКТ. К факторам, повышающим риск развития данных осложнений при терапии НПВС, относятся пожилой возраст, наличие сердечно-сосудистых заболеваний, сопутствующий прием ацетилсалициловой кислоты, кровотечения, язвы и воспалительные процессы ЖКТ в период обострения (включая указания в анамнезе). Кроме того, усугубляют угрозу возникновения кровотечения из ЖКТ сочетанное использование с пероральными антикоагулянтами и глюкокортикостероидами, продолжительное лечение НПВС, употребление алкоголя и курение. Наибольшая часть серьезных побочных реакций со стороны ЖКТ отмечалась у пожилых и ослабленных больных.

На фоне терапии в очень редких случаях было зафиксировано появление таких тяжелых кожных побочных реакций, как синдром Стивенса – Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз. Некоторые из них были фатальными. Наиболее высокий риск появления этих осложнений отмечается в первый месяц лечения. Прием Целекоксиба следует незамедлительно прекратить при появлении кожных высыпаний, изменений на слизистых оболочках или при любых других признаках гиперчувствительности.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Во время использования препарата следует соблюдать особую осторожность при управлении транспортом и работе со сложной и потенциально опасной техникой, поскольку терапия может привести к появлению головокружения и сонливости.

Применение при беременности и лактации

Прием препарата при беременности противопоказан. Потенциальная угроза лечения во время беременности не установлена, однако не может быть исключена. Адекватные исследования по использованию целекоксиба у беременных женщин не проводились. При лечении НПВС (в т. ч. целекоксибом) согласно механизму действия у некоторых женщин возможно возникновение изменений в яичниках, обуславливающих нарушения фертильности или осложнения при беременности. Женщинам, планирующим беременность или осуществляющим обследование по поводу бесплодия, следует решить вопрос о возможности отмены НПВС.

Получаемые во время беременности, особенно в III триместре, лекарственные средства, входящие в группу ингибиторов синтеза Pg, включая целекоксиб, могут стать причиной слабости сокращений матки и преждевременного закрытия у плода артериального протока. Использование данных препаратов на раннем этапе беременности может оказать негативное влияние на ее течение.

В период лактации прием препарата противопоказан. В исследованиях было установлено, что целекоксиб выделяется в материнское молоко в очень низких концентрациях. Однако необходимо учитывать возможный риск возникновения нежелательных эффектов у находящегося на грудном вскармливании ребенка.

Применение в детском возрасте

Терапия Целекоксибом противопоказана пациентам в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием опыта его применения у подростков и детей.

При нарушениях функции почек

У пациентов пожилого возраста со значением СКФ > 65 мл/мин/1,73 м 2 , обусловленным возрастными изменениями, и у больных с СКФ 35–60 мл/мин/1,73 м 2 , фармакокинетические параметры целекоксиба не изменяются. Не выявляется также значительной связи между уровнем КК и клиренсом препарата. При наличии почечной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести в коррекции дозы нет необходимости.

Считается, что почечная недостаточность тяжелой степени не оказывает влияния на клиренс целекоксиба, т. к основным путем его экскреции является биотрансформация в печени с формированием неактивных метаболитов. Однако у больных с прогрессирующими заболеваниями почек, тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) или подтвержденной гиперкалиемией, в связи с отсутствием опыта применения лекарственного средства его прием противопоказан.

При нарушениях функции печени

Применять препарат у больных с тяжелыми нарушениями деятельности печени (класс C по классификации Чайлда – Пью) противопоказано из-за недостаточного опыта его использования у пациентов данной группы.

При наличии печеночной недостаточности легкой степени тяжести (класса A по классификации Чайлда – Пью) уровень плазменной концентрации целекоксиба в крови может незначительно измениться, при печеночной недостаточности умеренной степени (класса B по классификации Чайлда – Пью) – повыситься почти в 2 раза, вследствие чего требуется уменьшить начальную рекомендованную дозу в 2 раза.

У больных с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести, печеночной порфирией, указаниями в анамнезе на поражения печени, лечение Целекоксибом требуется проводить с осторожностью. При наблюдении симптомов и/или признаков функциональных нарушений печени пациентам необходимо обеспечить тщательное наблюдение для выявления возможного возникновения более тяжелых реакций со стороны печени.

Применение в пожилом возрасте

У лиц старше 65 лет средние значения AUC и С_mах целекоксиба увеличены в 1,5–2 раза, что преимущественно обусловлено не возрастом, а изменением массы тела (у больных этой возрастной категории, как правило, отмечается более низкая средняя масса тела, по сравнению с молодыми пациентами). Вследствие чего у них определяются более высокие уровни содержания вещества. По данной причине у женщин старше 65 лет чаще выявляется более высокая плазменная концентрация активного вещества в крови, чем у мужчин пожилого возраста.

Обычно пожилым пациентам не требуется коррекция дозы, но при массе тела больного менее 50 кг в начале курса терапии целесообразно принимать минимальную рекомендованную дозу.

Лекарственное взаимодействие

ингибиторы изофермента CYP2C9: возрастает уровень содержания целекоксиба в плазме крови, что требует снижения его дозы;
флуконазол (ингибитор изофермента CYP2C9): при использовании в суточной дозе 200 мг в 2 раза увеличивает содержание целекоксиба в плазме крови из-за подавления его метаболизма через изофермент CYP2C9, в связи с чем требуется уменьшить дозу целекоксиба вдвое;
барбитураты, карбамазепин, рифампицин (индукторы изофермента CYP2C9): уменьшается плазменная концентрация целекоксиба в крови и может потребоваться повышение его дозы;
пероральные антикоагулянты (включая антикоагулянты кумаринового ряда, варфарин, пероральные антикоагулянты прямого действия, в т. ч. дабигатран, апиксабан и ривароксабан): может отмечаться увеличение протромбинового времени, а также повышаться угроза кровотечений; после начала комбинированной терапии или изменения дозы целекоксиба требуется контролировать антикоагулянтную активность и/или показатель международного нормализованного отношения (МНО);
кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4): клинически значимого влияния на биотрансформацию целекоксиба не наблюдалось;
метопролол, декстрометорфан (субстраты изофермента CYP2D6): на фоне приема препарата в суточной дозе 200 мг концентрации метопролола и декстрометорфана повышаются в 1,5 и 2,6 раза соответственно вследствие подавления целекоксибом активности изофермента CYP2D6; в начале курса лечения препаратом нужно снижать дозы лекарственных средств, относящихся к субстратам изофермента CYP2D6, а после завершения курса – увеличивать;
метотрексат: фармакокинетические клинически значимые взаимодействия при данной комбинации не отмечались;
антигипертензивные препараты, в т. ч. блокаторы ангиотензиновых рецепторов (антагонисты ангиотензина II), β-адреноблокаторы, диуретики/ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ): снижается эффект данных средств в результате подавления выработки Pg; у больных с нарушениями деятельности почек или у пациентов пожилого возраста, обезвоженных (в т. ч. при сопутствующей терапии диуретиками) сочетанное использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 и других НПВС с антагонистами ангиотензина II, ингибиторами АПФ и диуретиками может спровоцировать ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, данные эффекты, как правило, обратимы; при такой комбинации необходимо соблюдать осторожность и до начала приема Целекоксиба провести регидратацию; в начале комбинированной терапии и периодически во время ее проведения осуществлять мониторинг деятельности почек;
лизиноприл: согласно данным исследований, прием целекоксиба два раза в сутки в дозе 200 мг на фоне лечения лизиноприлом у больных с артериальной гипертензией I и II степени не вызывал клинически значимого повышения АД при сравнении с группой плацебо; у 48% участников исследований не наблюдалось ответа на лечение лизиноприлом по сравнению с пациентами, принимающими плацебо, у которых ответ не был отмечен у 27%;
тиазидные диуретики, фуросемид: возможно снижение натрийуретического эффекта данных средств ввиду уменьшения почечной продукции Pg;
циклоспорин: усугубляется опасность развития нефротоксичности из-за влияния НПВС на почечный синтез Pg;
пероральные контрацептивы (норэтистерон в дозе 1 мг/этинилэстрадиол в дозе 0,035 мг): значимого влияния на фармакокинетические параметры контрацептивной комбинации не фиксировалось;
другие НПВС (не содержащие ацетилсалициловую кислоту): данного сочетания следует избегать;
препараты лития: наблюдалось возрастание плазменной концентрации лития приблизительно на 17%; больным, получающим лечение литием, требуется тщательное наблюдение при приеме целекоксиба или его отмене;
алюминий- и магнийсодержащие средства (антациды), глибенкламид, омепразол, толбутамид, фенитоин: клинически значимые взаимодействия не наблюдались;
ацетилсалициловая кислота (в низких дозах): не отмечалось влияния на антиагрегантное действие данного вещества; т. к. целекоксиб оказывает слабый эффект на функцию тромбоцитов, его нельзя применять в качестве замены ацетилсалициловой кислоты, используемой для профилактики сердечно-сосудистых поражений;
барбитураты (индукторы изофермента CYP2C9): возможно уменьшение плазменной концентрации целекоксиба в крови, поскольку он метаболизируется в печени под действием изофермента CYP2C9;
дигоксин: сведения о данном взаимодействии отсутствуют, однако, принимая во внимание влияние целекоксиба на ССС, требуется с осторожностью комбинировать его с данным веществом, тщательно контролируя побочные реакции.

Аналоги

Аналогами Целекоксиба являются: Роукоксиб-Роутек, Дилакса, Целекоксиб-Виал, Целебрекс и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, недоступном для детей и защищенном от света, при температуре, не превышающей 25 °С.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Целекоксибе

Немногочисленные отзывы о Целекоксибе врачей и пациентов в большинстве случаев являются положительными. Специалисты считают препарат эффективным противовоспалительным и обезболивающим лекарственным средством, позволяющим быстро достичь желаемого результата при минимуме побочных реакций. Препарат мягко помогает справиться с болевыми ощущениями в шее, пояснице, грудной клетке, при иррадиации болей в нижние конечности. К достоинствам лекарственного средства также относят удобную форму выпуска и простоту применения.

В качестве недостатков препарата многие пациенты указывают на появление нежелательных эффектов на фоне его приема (головокружение, тошнота, боль в животе, рвота).