Агонисты альфа 2 адренорецепторов

Альфа-адреномиметики: описание, применение, принцип действия

Адреномиметиками называют группу медикаментозных препаратов, результат действия которых связан со стимуляцией адренорецепторов, расположенных во внутренних органах и сосудистых стенках. Все адренорецепторы делятся на несколько групп в зависимости от локализации, опосредуемого эффекта и способности образовывать комплексы с активными веществами. Альфа-адреномиметики возбуждающее действуют на альфа-адренорецепторы, вызывая определенный ответ организма.

Что такое альфа-адренорецепторы

А1-адренорецепторы располагаются на поверхностных мембранах клеток, в области синапсов, реагируют на норадреналин, который выделяется нервными окончаниями постганглионарных нейронов симпатической нервной системы. Локализуются в артериях мелкого калибра. Возбуждение рецепторов вызывает сосудистый спазм, гипертензию, снижение проницаемости артериальной стенки, уменьшение проявлений воспалительных реакций в организме.

А2-адренорецепторы располагаются вне синапсов и на пресинаптической мембране клеток. Реагируют на действие норадреналина и адреналина. Возбуждение рецепторов вызывает обратную реакцию, которая проявляется гипотензией и расслаблением сосудов.

Общие сведения об адреномиметиках

Альфа- и бета-адреномиметики, которые самостоятельно связываются с чувствительными к ним рецепторами и вызывают эффект влияния адреналина или норадреналина, называются средствами прямого действия.

Результат влияния препаратов может происходить и непрямым действием, которое проявляется стимуляцией выработки собственных медиаторов, препятствует их разрушению, способствует увеличению концентрации на нервных окончаниях.

Адреномиметики назначаются в следующих состояниях:

• сердечная недостаточность, резкая гипотензия, коллапс, шок, остановка сердечной деятельности;
• бронхиальная астма, бронхоспазм;
• повышенное внутриглазное давление;
• воспалительные заболевания слизистой глаз и носа;
• гипогликемическая кома;
• местное обезболивание.

Альфа-адреномиметики

Группа препаратов включает селективные (действуют на один вид рецепторов) и неселективные (возбуждение а1- и а2-рецепторов) средства. Неселективный альфа-адреномиметик представлен непосредственно норадреналином, стимулирующе действующим и на бета-рецепторы.

Альфа-адреномиметики, влияющие на а1-рецепторы, — противошоковые медикаменты, используемые при резком снижении артериального давления. Могут использоваться местно, вызывая сужение артериол, что эффективно при глаукоме или аллергическом насморке. Известные препараты группы:

Альфа-адреномиметики, влияющие на а2-рецепторы, более известны широкой массе населения из-за повсеместного применения. Популярные представители — «Ксилометазолин», «Назол», «Санорин», «Визин». Используются в терапии воспалительных заболеваний глаз и носа (конъюнктивиты, риниты, синуситы).

Препараты известны своим сосудосуживающим действием, которое позволяет устранить заложенность носа. Применение средств должно происходить только под контролем специалиста, поскольку длительный неконтролируемый прием может вызвать развитие медикаментозной устойчивости и атрофии слизистой оболочки.

Маленьким детям также назначают средства, содержащие альфа-адреномиметики. Препараты в таком случае имеют более низкую концентрацию активного вещества. Эти же формы применяют в терапии лиц, страдающих сахарным диабетом и гипертонической болезнью.

Альфа-адреномиметики, возбуждающие а2-рецепторы, включают и препараты центрального действия («Метилдопа», «Клофелин», «Катапресан»). Их действие заключается в следующем:

• гипотензивный эффект;
• снижение частоты сердечных сокращений;
• успокоительное действие;
• незначительное обезболивание;
• уменьшение секреции слезных и слюнных желез;
• уменьшение секреции воды в тонком кишечнике.

«Мезатон»

Препарат на основе фенилэфрина гидрохлорида, вызывающий повышение артериального давления. Его применение требует точной дозировки, поскольку возможно рефлекторное снижение частоты сердечных сокращений. «Мезатон» повышает давление мягко по сравнению с другими препаратами, но эффект более длительный.

Показания к применению средства:

• артериальная гипотензия, коллапс;
• подготовка к хирургическому вмешательству;
• вазомоторный ринит;
• местное обезболивание;
• отравления различной этиологии.

Необходимость немедленного результата требует внутривенного введения. Препарат также вводится в мышцу, подкожно, интраназально.

«Ксилометазолин»

Препарат, имеющий одноименное активное вещество, входящее в состав «Галазолина», «Отривина», «Ксимелина», «Дляноса». Применяется в местной терапии острого инфекционного ринита, синусита, поллиноза, отита, при подготовке к оперативным или диагностическим вмешательствам носовой полости.

Выпускается в форме спрея, капель и геля для интраназальных аппликаций. Спрей позволен для использования детям с 12-летнего возраста. С осторожностью назначается при следующих состояниях:

• стенокардия;
• период кормления грудью;
• заболевания щитовидной железы;
• гиперплазия предстательной железы;
• сахарный диабет;
• беременность.

«Клофелин»

Препарат представляет альфа-адреномиметики. Механизм действия «Клофелина» основан на возбуждении а2-адренорецепторов, в результате чего происходит снижение давления, развитие незначительного обезболивающего и седативного эффекта.

Широко используется при различных формах гипертонии, гипертоническом кризе, для снятия приступа глаукомы, в комбинации с другими препаратами для лечения наркотической и алкогольной зависимости.

«Клофелин» противопоказан в период беременности, однако в случае тяжелых гестозов на поздних сроках, когда польза для матери превышает риск вреда для плода, возможно использование небольших доз медикамента в сочетании с другими препаратами.

«Визин»

Сосудосуживающий препарат на основе тетризолина, используемый в офтальмологии. Под его воздействием происходит расширение зрачка, уменьшение отека конъюнктивы, уменьшение выработки внутриглазной жидкости. Используется в терапии аллергического конъюнктивита, при механическом, физическом или химическом воздействии чужеродных агентов на слизистую век.

Передозировка альфа-адреномиметиками

Передозировка проявляется стойкими изменениями, характеризующими эффекты альфа-адреномиметиков. Больного беспокоит высокое артериальное давление, увеличенная частота сердечных сокращений с нарушениями ритма. В этот период возможно развитие инсульта или отека легкого.

Терапия передозировки заключается в применении следующих групп препаратов:

1. Периферические симпатолитики нарушают передачу нервных импульсов на периферии и в нервной системе. Таким образом, снижается давление, уменьшается частота сердечных сокращений и периферическое сопротивление.
2. Антагонисты кальция направлены на блокирование поступления ионов кальция в клетки. Сердечная мышца уменьшает потребность в кислороде, снижается ее сократимость, улучшается расслабление в период диастолы, расширяются все группы артерий.
3. Миотропные препараты способствуют расслаблению гладкой мускулатуры, в том числе и мышечной стенки сосудов.

Альфа-адреномиметики, применение которых имеет большую группу показаний, требуют тщательного подбора дозировки, контроля показателей электрокардиограммы, артериального давления, периферической крови.

Оценка клинических эффектов агонистов альфа2-адренорецепторов -медетомидина и ксилазина в рандомизированном двойном слепом исследовании

УДК 599.742.73.13.574.577.57.089.26

Старокожева Я.К. (ВЦ «Астин» ИП Беликов И.Н.), Климов П.В. (ООО НПО «Апи-Сан»)

Ключевые слова: ксилазин, медетомидин, собаки, кошки, агонист альфа2-адренорецепторов, кардиоваскулярные эффекты, седация.
Keywords: xylazine, medetomidine, dog, cat, alpha 2 -adrenoreceptor agonists, sedation, cardiovascular

Реферат

В двойном слепом рандомизированном исследовании изучали клинические эффекты агонистов альфа2-адренорецепторов (альфа2-агонистов) медетомидина и ксилазина во время анестезии 68 кошек и 25 собак. Для обеспечения оптимального уровня седации потребовалось 974,95± 140,07 мкг ксилазина на 1 кг массы тела и 45,81±5,35 мкг медетомидина на 1 кг массы тела животного по действующему веществу (ДВ). Ксилазин и медетомидин вызывают снижение фракции сократимости через 15 минут после введения. В группе 1, получавшей ксилазин, амплитуда изменений артериального давления в периоде 0 – 15 мин характеризовалось большим значением, чем в группе 2, которым применяли медетомидин: на 14,36% против 4,32% соответственно. Во время анестезии у всех животных регистрировали урежение дыхательных движений, однако эти изменения не были клинически значимыми. На 15 минуте после введения альфа2-агонистов у животных отмечалась гипотермия, быстрее всего она развивалась у кошек, получавших ксилазин. Визуально во время проведения операций у животных фиксировали и другие нежелательные эффекты. При применении ксилазина тремор отмечали у 41,8%, медетомидина – у 8% животных, возбуждение во время индукции и на выходе: в 23,2% и 6% случаев соответственно, рвоту в 7% и 10% случаев.

Введение

Агонисты альфа2-адренорецепторов порядка 40 лет разрешены для ветеринарного применения в странах ЕС, Канада, США, хотя первые родоначальники этого класса использовались в медицине в качестве препаратов для лечения гипертонии и патологий ЦНС. Для агонистов альфа-2-адренорецепторов были открыты такие клинические эффекты как анальгезия, анксиолизис, седация, миорелаксация, которые легли в основу их последующего широкого применения в ветеринарии как для иммобилизации диких экзотических животных [4,7], так и в хирургии домашних животных [14,16,17,20,22]. Помимо указанных клинических эффектов, введение ксилазина или медетомидина приводит к значительному уменьшению количества инъекционной и ингаляционной анестезии, необходимой для индукции и поддержания анестезии. Агонисты альфа2-адренорецепторов также ослабляют реакцию стресса при травме, снижая уровень катехоламинов и кортизола в крови после операции [3,11,20]. Достаточно подробно описаны негативные клинические эффекты для агонистов альфа2-адренорецепторов у различных видов животных. В связи с этим применение их имеет ограничение у пожилых животных, у пациентов, имеющих в анамнезе проблемы со стороны сердечно-сосудистой системы [2,6,8,9,12-14,16,17,22].

Медетомидин и ксилазин – наиболее часто используемые агонисты альфа2-адренорецепторов в хирургической и анестезиологической практике в России у мелких домашних животных, поэтому изучение клинических эффектов воздействия их на организм животных представляется интересным.

Целями данного исследования были определить и оценить основные клинические эффекты, наблюдаемые после введения рандомизированных образцов медетомидина и ксилазина у клинически здоровых собак и кошек на основании данных физиологического мониторинга, проводимого в интраоперационных условиях.

Материалы и методы

Перед началом проведения исследовательской работы флаконы с препаратом, содержащим агонист альфа2-адренорецептора: медетомидин или ксилазин предварительно рандомизировали. Для интерпретации полученных результатов, при обработке готовых данных группа животных, которым применяли образец, содержащий ксилазин – была обозначена как группа 1 (к), а медетомидин – группа 2 (м) соответственно. Согласно общепринятым рекомендациям по применению агонистов альфа2-адренорецепторов в анестезиологии животных из исследования были исключены особи, имеющие в анамнезе поражение почек, печени и сердечно-сосудистые патологии, а также животные старше 8 лет по этическим мотивам, а также во избежание неоправданного риска. Животных подбирали в группы по принципу пар-аналогов (различия не более 10 – 20 %). Образец препарата, содержащего 0,1% медетомидина гидрохлорида был предоставлен ООО НПО «Апи-Сан», Россия. В качестве опытного образца препарата, содержащего ксилазин в 0,2% концентрации, использовали препарат, произведенный компанией Interchemie Werken «de Adelaar» BV. Подготовленные образцы были переданы в многопрофильный ветеринарный центр «Астин», Московская обл. для проведения исследования в трех подразделениях компании.

Анестезиологический предоперационный осмотр проводили согласно принятым методикам, руководствуясь оценкой пациентов по шкале Американского Общества Анестезиологов (ASA) от 1 (клинически здоровый) до 5 (в критическом состоянии) [5]. Всего в исследовании участвовало 93 особи, из них 68 кошек и 25 собак обоего пола. Для индукции применялся пропофол 1%, при болезненных операциях для обеспечения анальгезии проводилась анестезия с лидокаином гидрохлоридом 2% в эпидуральное пространство, для осуществления гипнотического эффекта и поддержания анестезии применяли изофлюран, в других случаях — смесь тилетамина гидрохлорида и золазепама гидрохлорида в ИПС.

Для оценки кардиологических изменений использовали пособие [1].

Для мониторинга анестезиологического пациента применялись монитор пациента IM-10 или IM-12, Zoomed, наркозно-дыхательный аппарат DIXION Практик 3000, УЗ-аппарат Mindray DC-N6 и Mindray DC-N7 для кардиологического обследования, портативный ветеринарный тонометр марок PetMap Graphic и PetMap Graphic II.

Регистрацию данных состояния животного во время анестезии проводили на: 0 (предоперационных период) мин, 15 мин, 30 мин и 45 мин. Статистическую обработку данных проводили по методике Стьюдента с применением пакета программного обеспечения Microsoft Office Excel 2013. Во всех процедурах статистического анализа p>95.

Результаты и обсуждение

Образцы препаратов с ксилазином и медетомидином применяли согласно утвержденной инструкции. Независимо от пола и вида, в среднем для обеспечения необходимого уровня седации во время операции потребовались следующие дозы агонистов альфа2-адренорецепторов: в группе 1 (к) — 974,95± 140,07 мкг/кг массы тела и в группе 2 (м) — 45,81±5,35 мкг/кг (Рис 1.)

Рис. 1 Средние дозы препаратов агонистов альфа2-адренорецепторов, используемые для премедикации животных по ДВ.

При этом для животных, находящихся в состоянии гипервозбуждения (стресс, агрессия) дополнительное введение агониста альфа2-адренорецептора не потребовалось, что опровергает устойчивое утверждение, что для высоко возбудимых животных требуется дополнительное введение седативного препарата в премедикации.

Наибольшую клиническую значимость при интраоперационном физиологическом мониторинге пациентов представляют кардиоваскулярные эффекты во время анестезии при использовании агонистов альфа2-адренорецепторов [17]. Оценить степень депрессивного влияния на миокард позволяет нам параметр фракции сократимости (ФС). В таблице 1 приведены данные по измерению параметра в первые 15 минут операции.

Таблица 1. Измерение ФС в группах (М±m, p>95)

Параметры	Группа 1 (к)		Группа 2 (м)
0 мин	15 мин	0 мин	15 мин
ФС: собаки	46,95± 3,22	35,57± 4,16	42,47± 5,99	25,83± 3,54
ФС: кошки	49,78± 2,77	31,14±4,14	50,07± 2,48	29,18± 2,53

Как мы видим из данных таблицы 1, ФС у собак и кошек снижается как в группе, получавшей медетомидин гидрохлорид так и в группе животных, седированных ксилазином. И первой и во второй группе мы наблюдали среди кошек критически низкие значения ФС 95)

Группы	0 мин, АД с/д		15 мин, АД с/д		30 мин, АД с/д
Группа 1 (к)	175,55± 9,75	110,42± 6,75	150,33± 11,25	100,36± 10,44	139,03± 9,39	89,64± 6,66
Группа 2 (м)	175,95± 11,62	108,23± 8,55	168,35± 10,08	112,56± 8,41	158,10± 10,71	108,12± 10,39

В группе 1 (к) дельта изменений АД характеризовалось большим значением, чем в группе 2 (м): на 15 минуте АД систолическое снизилось на 14,36% по отношению к исходному значению, измеренному в предоперационный период, а в группе 2 (м) лишь на 4,32%. Хотя, как мы видим, параметры АД в предоперационном периоде практически идентичны в группах. Параксизмально резкое повышение АД (кратковременная гипертония) ˃ 200 мм. рт. ст. определяли лишь у 4 кошек из группы 1 (к) на 15 минуте и у 3 кошек и 1 собаки в группе 2 (м). Обратное гипертонии – гипотензия ( 95)

Агонисты альфа — адренергических рецепторов — блог доктора Минутко

Опубликовано пт, 08/01/2016 — 13:34

К агонистам альфа — адренергических рецепторов относятся: клонидин , гуанфацин, тизанидин. Эти препараты используются в кардиологии и неврологии, но также представляют интерес и для психиатрии.

Клонидин в качестве альфа — 2 агониста обладает потентностью к 2А, 2В, 2С рецепторам. Эти адренорецепторы широко распространены в центральной нервной системе: альфа 2А и альфа 2С — в большей степени в центральной нервной системе , а альфа — 2В — в периферической ( сердце, легкие, печень, почки). При стимуляции этих пресинаптических рецепторов ( альфа — 2А и альфа — 2С) , он одновременно ингибирует ( подавляет) выделение норэпинефрина, снижая тонус симпатической вегетативной неврной системы , снижает артериальное давление и урежает частоту сердечных сокращений. Седация и анальгезия достигаются за счет влияния на альфа — 2 А рецепторы., в то время как периферические альфа — 2В рецепторы вызывают васкулярную констрикцию. Препарат также способен снижать уровень ренина в плазме крови и усиливать выделение эксрецию катехоламинов. Гипертензия и абстинетный синдром ослабевают в своей выраженности уже через два часа после приема препарата, синдром бесспокойных ног — через несколько дней, а синдром Жиль де ла Туретта — на протяжении недель и месяцев. Побочные эффекты от приема препарата: гипотензия и седация. Реже отмечаются : сухость во рту, слабость, головокружение, ночные кошмары , тошнота, депрессия. Средние дозы препарата : 0,1- 0,8 мг./ день, разделяются на два приема. Также применяется трансдермальный пластырь 0,1-0,3. мг. Лечение гипертонии начинают со стартовой дозы — 0,05 — 0,1 мг. два раза в день, увеличивая по 0,1 мг. / день, увеличивая на 0,1 мг. еженедельно. Клонидин может редуцировать эффективность леводопы, не стоит сочетать клонидин с бета — блокаторами и препаратами дигиталиса Не назначается пациентам с заболеваниями сосудов сердца, после инфаркта миокарда и нарушениями мозгового кровобращения.

Клонидин ( катапрес, диксарит , клорпрес ) применяется в кардиологии для лечения артериальной гипертензии и , в частности, необходимости быстрого снижения артериального давления ( диуретики и гипотензивные средства могут вызвать при одновременном назначении с клонидином ортостатический коллапс) . В детской психиатрии он используется при синдроме повышенной двигательной активности и плохой концентрации внимания ( ADHD) , а в наркологии — при купировании абстинентного синдрома , лечении табакокурения. Клонидин также назначается при выраженном болевом синдроме у онкологических больных. В неврологии препарат применяется при синдроме Жиль де ла Туретта, тиках, нейропатических болях, синдроме бесспокойных ног ( агонисты дофамина более эффективны, а клонидин часто назначается в качестве адъювантной терапии). В эндокринологии клонидин используется при задержке роста, в гастоэнтерологии — при язвенном колите, асците, гипергидрозе., в анестезиологии — в качестве премедикации, в гинекологии — при менопаузе.

Гуанфацин ( тенекс) является центральным агонистом альфа 2 А — адренорецепторов, редуцирует симпатическую активность на выходе из центральной нервной системы, урежает частоту сердечных сокращений, уменьшает периферическую васкулярную резистентность и снижает артериальное давление. В основном применяется при синдроме гиперактивности и плохой концентрации внимания, а также при гипертензии. Также используется при купировании абстинентного синдрома после опиатов и терапии синдрома посттравматического стрессового расстройства. Из опасных порбочных эффектов следует отметить: гипотензию, брадикардию, синкопальные состония. Быстрое отмена опиатов может привести к ребоинд — эффекту , проявляющемуся гипертензией и увеличением катехоламинов в плазме крови. Препарат назначают в дозе ),5 — 2 мг. два раза в день.

Тизанидин ( занафлекс, сирдалут) является центральным альфа — 2 — адренергическим агонистом, в большей степени влияющим на альфа 2 А рецепторы и мышечным релаксантом. Препарат применяется при перемежающемся повышении мышечного тонуса и спазма мышц, также используется для профилактики мигрени , снятия миофасциальной боли, терапии тригеменальной невралгии, болевом синдроме при шейном остеохондрозе. Альфа — 2А и имидазолин рецепторы вовлечены в супраспинальный тормозной ( подавляющий) эффект на моно или поли синаптические рефлексы , тем самым ослабляя выраженность спазма мышца. Вследствие вышесказанного, применяется при рассеянном склерозе и боковым амиотрофическом склерозе., первичном боком склерозе, травмах спинного мозга. В качестве альфа 2А агониста тамкже усиливает пресинаптическое торможение в сером пятне , сером веществе периакведуктального пути, парабрахиальных ядер ( анестетический эффект). Тизанидин проявляет свое действие в течении нескольких часов или недель. Необходима медленная титрование дозы. Из серьезных побочных эффектов следует отметить : брадикардию, пролонгацию QT . Тизанидин вызывает седацию ( пик седации проявляется через несколько недель) и небольшое увеличение веса. Обычные дозы препарата 6-24 мг / в день , разделенные на 3-4 приема, терапию начинают с 2 мг., увеличивая дозу каждые 3-4 дня на 2-4 мг.